恒瑞、信达、再鼎......国内大佬全部入局:LAG-3是不是下一个PD-1?

文/氨基财经 氨基君 2021/04/22 13:59

LAG-3能否C位出道?

谁是下一个PD-1?LAG-3必然是热门选手。

作用机制与PD-1类似,且适用癌症数量同样不少......所以有人认为,LAG-3靶点,就是下一个PD-1。

国内创新药界大佬,也是纷纷押宝LAG-3,至少恒瑞医药、信达生物、康方生物等,都已经入局。

当然,也有人持有反对意见。毕竟,不是所有的“靶点”都能成药。

LAG-3靶点从被发现至今,已经31年,但全球尚无一款产品面世。核心原因在于,作用机制还没有完全理解透彻。

这也导致,目前个别药企开展的LAG-3单抗早期临床数据普遍一般。说不定,LAG-3单抗就不可能成药。

除此之外,还有第三种观点,那就是LAG-3单抗能够成药,但上限一定比不上PD-1。谁让PD-1,实在是太BUG了呢?

究竟哪一种观点更准确,目前似乎没有人能给出答案。那么,你更倾向于哪一种?

 

/ 01 /

功能与PD-1类似,

前景看上去更好


说到免疫细胞,相信大家都不会陌生。

每个人身体里都有“卫士”——免疫细胞。当外来病原体入侵时,种类繁多的免疫细胞能立刻识别并启动杀伤防御系统,以抵抗“入侵”者。

看到这里,你或许会有疑问:为什么免疫细胞能够精准打击“入侵”者,而不伤害健康组织?这是因为,免疫细胞与健康组织细胞之间,有互相通气的“暗号”。

比如大家熟知的PD-1与PD-L1,便是免疫细胞与健康细胞对接的“暗号”之一。当正常细胞表面的PD-L1,与免疫细胞表面的PD-1结合后,免疫细胞便能够知晓,这是“自己人”。

免疫细胞与正常细胞沟通的“桥梁”,不仅是PD-1/PD-L1。淋巴细胞活化基因3也是信号通路之一。

LAG-3是一个跨膜蛋白,主要表达在活化T细胞和NK细胞等免疫细胞表面。

通过与配体相互作用,LAG-3蛋白可以实现对免疫细胞活性的下调。这一功能,让LAG-3蛋白在自身免疫,肿瘤免疫和抗感染免疫中,都起着关键作用。

正是得益于这些“暗号”,让免疫细胞在正常情况下,只会精准打击敌人,而不伤害自己人。

但是,正如战争一样,这些“暗号”,也可能会被敌人利用,肿瘤或者病原体表面便会进化出这些通路,与免疫细胞结合,从而躲避追杀。也正因此,人们会患上与这些信号通路有关的疾病。

那么反过来,对于这些疾病的治疗的方式之一,便是阻断“信号通路”,让免疫细胞能够识别“敌军”,开启攻击模式。当下最为火爆的PD-1抑制剂便是如此。

看到这里,你大概会意识到,LAG-3理论上也是一个成药靶点。的确,目前已经得到证明的是,如果能够抑制LAG-3信号通路,能让免疫细胞重获杀伤功能。

另外还有一些研究发现,抑制LAG-3可能还有降低调节性T细胞(Treg)活性的功能。Treg会抑制人体内T细胞的活性。

相应的,Treg活性被抑制,T细胞的战斗力会加强。这一功能,是PD-1等通路所不具备的。理论上,LAG-3单抗,比PD-1单抗的发展潜力,更加诱人。

 

/ 02 /

历时31年还未成药背后:

“钥匙”还没找全


但一个尴尬的现实是,PD-1不仅已经问世,且早已经迈入重磅炸弹药物行列,而LAG-3领域,全球却未有一款药物诞生。

要知道,LAG-3蛋白早在1990年便已经被科学家发现,距离现在已经过去31年。

那么,为什么会出现这种情况呢?核心原因在于,LAG-3与配体的作用机制,要比PD-1复杂许多。

PD-1对接的“暗号”,只有PD-L1和PD-L2,针对性足够强,药物研发自然更容易。但能“打开”LAG-3蛋白这把锁的钥匙,似乎不止一把。

目前已经被证明的一把钥匙,是MHC II反式激活剂(CIITA)。免疫系统在很大程度上,要通过组织相容性复合物(MHCs)来识别肿瘤细胞。

你可以理解为,MHCs是一种“快递系统”,免疫细胞通过这一物质识别“敌军”,最终消灭“敌军”。MHC II便是其中一个物质。

LAG-3会与MHC-II相互作用,以阻止同一MHC分子与TCR和CD4结合,从而直接阻碍免疫应答中的TCR信号传导。这也导致,免疫细胞失去作用。

但除此之外,LAG-3能够结合的配体,似乎还有不少,至少目前已经发现的就有4个:FGL-1,Gal-3,LSECtin和α-syn。

尽管尚未研究α-syn对LAG3抑制功能的影响,但已显示FGL-1,Gal-3和LSECtin都会诱导LAG3抑制T细胞作用。

这只是当下已经被发现的。LAG-3蛋白究竟能结合多少个受体?答案目前无人能够揭晓。这也为该靶点的成药,带来了较大挑战。

至少目前来看,在仅针对单一钥匙的情况下,LAG-3单药早期临床效果并不好。

比如,此前默沙东公布的LAG-3单抗MK-4280一期临床数据,在18例其他治疗失败实体瘤患者中客观缓解率只有6%,疾病控制率只有17%。

从这一结果来看,MK-4280并没有显示出显著的抗肿瘤疗效。也难怪,在机制被发现31年之后,LAG-3领域依然未有药物诞生。

 

/ 03 /

峰回路转,

联合疗法开始突破


不过,眼下这一局面,似乎将要被打破。在与PD-1联合疗法的研究中,LAG-3单抗看到了曙光。

2021年3月25日,百时美施贵宝表示,公司产品LAG-3单抗relatlimab,联合O药治疗转移性或不可切除黑素瘤患者2/3期临床试验达到主要终点。

该临床对比联合疗法,与O药单药治疗效果是否存在差异,主要终点是无进展生存期。这也意味着,联合疗法的治疗效果更好。

这一消息,让市场对这一靶点开始有所憧憬。毕竟,这是全球首个三期临床成功的LAG-3单抗。

虽然单药效果可能并不突出,但联合疗法有所突破也不奇怪。

与仅表达LAG-3的T细胞相比,被LAG-3、PD-1双重抑制的T细胞,可能表现出更高的“疲劳强度”,也就是战斗力更弱。

与仅阻断PD-1通路相比,同时阻断PD-1和LAG-3通路,可能起到“1+1”大于2的结果。

这一猜想,很早就有科研人员提出。2010年,罗斯威尔公园癌症研究所与路德维希癌症研究所的科研人员,通过体外试验,证明了双重阻断LAG-3和PD-1可以明显增强T细胞“战斗力”。

基于此,该研究的科研人员提出,通过靶向治疗这些抑制性受体,可以潜在地改善抗肿瘤T细胞的功能。

眼下,百时美施贵宝的临床试验结果,便是将这一猜想进一步验证。

实际上,对于LAG-3联合疗法的探索,不仅限于PD-1。包括在T细胞同时表达的蛋白,理论上都可以尝试。

当下,这方面也有不少企业在探索。比如LAG-3和PI3Kδ抑制剂组合的治疗潜力,就有企业在研究。

从这个角度来说,LAG-3单抗在联合疗法领域大放异彩,也不无可能。

 

/ 04 /

C位出道?

LAG-3终极命运还需更多数据证明


在PD-1大获成功的情况下,肿瘤免疫疗法成为生物医药领域最热门的方向。

潜力出众的LAG-3单抗领域,自然无法避免。目前,国内市值排名居前的创新药玩家,基本都已经入局。

在LAG-3单抗领域已经布局的国内药企,包括恒瑞医药、信达生物、复宏汉霖、科伦药业等,其中进展较快的信达生物,已经进入临床一期阶段;

信达生物布局的不仅是单抗,还有PD-1+LAG-3双抗,目前已经进入临床申请阶段。

参与LAG-3/PD-(L)1双抗领域角逐的,还有再鼎医药、康方生物。其中康方生物临床进展最快,已经进入二期阶段。

随着百时美施贵宝相关产品三期临床获得成功,无疑会给这些企业更大的信心,也给了投资者更多期待。

当然,这并不意味着,LAG-3靶点C位出道已成定居。

毕竟,百时美施贵宝目前开展的三期临床,针对的黑色素瘤适应症对免疫疗法向来友好。百时美施贵宝其他适应症,还在临床当中,并未证明LAG-3的潜力。

即便是在黑色素瘤适应症,百时美施贵宝三期临床数据暂未披露,更为关键的次要终点——总生存期以及客观缓解率数据,还在随访当中。

这也意味着,LAG-3是不是PD-1之后的又一个爆款产品,还需要更多的数据来证明。

目前来看,全球领域内,百时美施贵宝在LAG-3领域布局最多、研发进展最快。LAG-3能否C位出道,百时美施贵宝或许会率先给出答案。

读懂财经原创文章,请转载时务必注明文章作者和“来源:读懂财经”。欢迎监督读懂财经的内容,如有任何问题,可联系读懂君(微信:dudong005)

热门文章

网站地图 金道博彩娱乐网址 k7娱乐诚信怎么样 k7娱乐在线娱乐网
申博娱乐0559 88msc菲律宾申博 MG电子游戏注册 申博太阳城娱乐网
df5777.com 大发888最新直营网 百益彩票官方网 万豪娱乐
k7网上娱乐 浩博国际娱乐网址 浩博娱乐官网站 浩博国际在线娱乐
浩博娱乐备用网址 金道博彩娱乐线上开户 bet365娱乐要怎么开户 bet365娱乐网址
ib54.com 697XTD.COM 587sj.com 8LHS.COM 166PT.COM
618cw.com 8AKSS.COM S618M.COM 578sj.com 585sj.com
XSB687.COM XSB173.COM 616jbs.com 698DC.COM 988xsb.com
11sbmsc.com 578XTD.COM XSB592.COM 8CZS.COM 761sun.com